Reprimoタンパク質が細胞外から細胞死を誘導する新規経路を発見～副作用の少ない新薬開発に期待～

発表のポイント
・これまでにReprimoはがん抑制的に働いていると考えられてきましたが、その分子メカニズムは不明でした。
・Reprimoタンパク質は細胞内から細胞外へ分泌されてがん細胞の細胞死を誘導することを発見しました。
・細胞外へ分泌されたReprimoタンパク質が細胞膜表面上の受容体に結合すると、Hippo経路を介して細胞死が引き起こされる分子メカニズムを明らかにしました。
・今後の研究を進めることで、Reprimoタンパク質自体が抗がん剤に応用できる可能性や、明らかになった分子的なシグナル伝達経路を標的にした新規の抗がん剤の開発が期待できます。
・本研究成果は2025年2月6日に米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America：PNAS）に掲載されました。

概要
　国立研究開発法人国立がん研究センター（東京都中央区、理事長：中釜 斉）研究所（所長：間野　博行）の基礎腫瘍学ユニットの大木　理恵子独立ユニット長率いる研究チームは、新しい細胞死誘導に関わるReprimoタンパク質の機能を明らかにしました。p53遺伝子^注1は最も有名で重要ながん抑制遺伝子で、様々な遺伝子の制御に関わることが知られていますが、p53機能の全貌はいまだに解明されていません。
　2000年に大木　理恵子独立ユニット長はp53遺伝子の制御を受けてがん抑制に関わるラテン語で「抑制」の意味のReprimo遺伝子（遺伝子シンボル：RPRM）を発見しましたが、これまでReprimoの分子機能は明らかになっていませんでした。
　今回、特任研究員の滝川　雅大博士ら（現 東京理科大学 創域理工学部 生命生物科学科 助教）が、Reprimoタンパク質は細胞内から細胞外へと分泌され、Reprimoタンパク質を受け取ったがん細胞はアポトーシスと呼ばれる細胞死を起こすことを世界で初めて明らかにしました。正常な細胞ではがん抑制遺伝子p53遺伝子とReprimoが正常に働くことで細胞のがん化を抑制し、これらの機能を失うことでがん化が進行すると考えられます。また、Reprimoによる細胞死が起きた細胞内では、シグナル伝達経路として、カドヘリン様タンパク質受容体^注2、Hippo経路^注3、p73が必要であることも明らかになりました（図1）。
　この発見により、Reprimoやその関連経路を標的とした新しい抗がん治療の開発が期待されます。今回の成果は、今後のがん治療研究に新たな道を開くものであり、これらの経路を標的にした抗がん剤の開発や、Reprimoタンパク質自体をがんの治療に応用することが期待されます。

用語解説
注1：p53遺伝子
がんにおいて、最も高頻度に変異が発見される遺伝子であり、がん抑制遺伝子として知られている。主に転写制御を行い、標的遺伝子の活性化を行うが、がんではその機能は失われていると考えられている。

注2：カドヘリン様タンパク質
細胞間接着に関わり、細胞外領域にカドヘリン様ドメインを持つタンパク質群。一部のカドヘリン様タンパク質はショウジョウバエでは細胞の極性に影響を与えることが分かっているが、詳細な機能は分かっていないことが多い。

注3：Hippo-YAP/TAZ経路
ショウジョウバエ、マウス、ヒトで保存されたシグナル伝達経路。器官の大きさを制御するための細胞増殖に関わることが知られているが、反対に細胞死にも関わることが明らかになっている。転写共役因子であるYAP/TAZのリン酸化状態がこの経路によって制御され、さまざまな標的遺伝子の発現が変化する。